诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

电视专题片《永远吹冲锋号》第一集《第二个答案》******

　　勇于自我革命是中国共产党最鲜明的政治品格，全面从严治党是新时代党的自我革命的伟大实践。新时代以来，以习近平同志为核心的党中央坚持打铁必须自身硬，以前所未有的勇气和定力推进全面从严治党，以坚如磐石的意志正风肃纪反腐，党极大增强了自我净化、自我完善、自我革新、自我提高能力，找到了自我革命这一跳出治乱兴衰历史周期率的第二个答案。

　　全面建设社会主义现代化国家、全面推进中华民族伟大复兴，关键在党。我们党作为世界上最大的马克思主义执政党，要始终赢得人民拥护、巩固长期执政地位，必须时刻保持解决大党独有难题的清醒和坚定。党的二十大再次警示全党，“四大考验”“四种危险”将长期存在；要求全党必须牢记，全面从严治党永远在路上，党的自我革命永远在路上。这体现了我们党对严峻复杂考验的清醒认识，要求我们党必须始终保持勇于自我革命的政治品格和顽强意志，补钙壮骨、排毒杀菌、壮士断腕、去腐生肌，不断清除侵蚀党的健康肌体的病毒，不断提高自身免疫力，永葆先进性纯洁性。

　　全国政协社会和法制委员会原副主任傅政华案

　　傅政华，全国政协社会和法制委员会原副主任，曾任北京市委常委、市公安局党委书记、局长，公安部党委副书记、副部长，司法部党组副书记、部长等职务，2021年10月被立案审查调查，2022年3月被开除党籍和公职。通报指出，傅政华完全背弃理想信念，彻底丧失党性原则，政治野心极度膨胀，政治品行极为卑劣，为达到个人政治目的不择手段。

　　理想信念是中国共产党人的精神支柱和政治灵魂。傅政华从年轻时入党就没有真正树立起理想信念，而是信奉只讲个人前途、热衷投机钻营的极端个人主义。因此，从参加工作开始，他就极尽钻营之能事，处心积虑寻找一切机会搞政治攀附。

　　2008年，傅政华在北京市公安局任职期间，结识了时任公安部办公厅副主任的孙力军。傅政华感到孙力军年纪轻轻就身居要职，正是他急于结交的上层关系；而孙力军刚到北京，羽翼未丰，也正想物色“小圈子”成员，两人一拍即合，傅政华由此成了孙力军政治团伙的重要成员。

　　当时北京市公安局负责不少重要专案，孙力军并非专案组成员，却频繁来参加会议甚至“作指示”，傅政华每次都亲自下楼迎接，对孙力军的“指示”表示坚决落实，还根据孙力军意见签批重要事项，甚至将上报材料先交由孙力军修改审定。

　　2010年至2017年，经孙力军积极运作，傅政华先后提任北京市公安局局长、北京市委常委、公安部党委副书记、副部长等重要职务。随着职务越来越高，傅政华政治野心更加膨胀，妄图攫取更大的政治权力和经济利益。在畸形的权欲驱使下，他甚至醉心于旁门左道，迷信政治骗子。

　　石晓春是北京市公安局退休干部，和傅政华相识几十年，他很早就看准了傅政华是个官迷，也生出了利用他的念头。2018年，他向傅政华吹嘘自己有特殊门路，能帮他“搭天线”谋升迁，傅政华立即热情贴靠，主动称兄道弟。石晓春的套路，其实就是一边用谎言吊住傅政华的胃口，一边利用他的职权为自己和关系人办事、站台，从中收受他人巨额财物。

　　让傅政华上当的政治骗子，还不止石晓春一个，另一个名叫李全的政治骗子编造的谎言更加荒谬，居然成功地蒙骗了傅政华长达20年。

　　多年来，傅政华从李全那里得到的只有欺骗，李全却从傅政华那里骗到了很多东西，包括推动有关土地开发项目、协调解决经济纠纷诉讼、帮助李全亲属到银行工作等事项，谋取了大量利益。

　　傅政华之所以痴迷于职级权力，正是因为他心里想的不是用权为公，而是以权谋私。从2005年至2021年，傅政华利用职权为他人在企业经营、职务调整、案件办理等方面谋取利益，其中尤为恶劣的是多次滥用执法权、司法权，既影响政法队伍风气，也严重损害社会公平正义。经查，多年来傅政华收受财物达1.17亿元，其中超过80%发生在党的十八大之后。他在北京市收受老板的一套别墅，就价值上千万。他的多名亲属也都借助他的权力牟利。

　　傅政华还严重违反中央八项规定精神，长期违规占用多套住房、办公用房，在北京市中心长期违规占用一套700多平方米的四合院。在工作点和下属单位宾馆占用六套住房，面积高达1300平方米。

　　傅政华把公权力当作罗织人脉网、谋求仕途进步的筹码，一心想往高处走，从追求“官位”开始，他的世界观、人生观、价值观就彻底扭曲，完全背弃理想信念，从未真正忠诚于党和人民，将本应服务于人民的权力作为谋取政治资本与经济利益的“垫脚石”，对纪法毫无敬畏，执法犯法，徇私枉法，擅权专断，恣意妄为，造成严重恶劣的政治后果。

　　如此权迷心窍，肆意妄为，最终的结局，只能是受到纪律和法律的严肃惩处。2022年9月22日，傅政华因犯受贿罪和徇私枉法罪，被依法判处死刑，缓期两年执行，剥夺政治权利终身，并处没收个人全部财产，在其死刑缓期执行二年期满后，终身监禁，不得减刑、假释。

　　山东省人大常委会原党组成员、副主任张新起案

　　张新起，山东省人大常委会原党组成员、副主任，曾任潍坊市委副书记、市长，市委书记，青岛市委副书记、市长，2019年11月退休，2021年2月被立案审查调查。他的违纪违法问题之一，是收受不法企业“明天系”的巨额贿赂。

　　从内蒙古起家的“明天系”，在十多年里极速扩张成体量庞大的“金融巨鳄”，之所以它能如此迅猛地野蛮生长，“秘诀”正是拉拢腐蚀领导干部和国家工作人员，张新起就是其中之一。

　　张新起收受贿赂从不自己经手，他很早就有意识地将一个叫焦伟的商人，培养成了自己的“白手套”。

　　上世纪90年代，刚创业的焦伟偶然结识了张新起，就鞍前马后殷勤服务，而张新起也正想物色这样一个人为己所用，逐渐形成了深度捆绑关系。几十年里，张新起为焦伟找项目、行方便，一路扶持他发展壮大；焦伟既是张新起随时可以取钱的“钱袋子”，又是替他操作其它权钱交易的“白手套”。“明天系”对张新起的利益输送就是通过焦伟来完成的。

　　为了回报张新起，“明天系”将自己控股的潍坊大酒店交给焦伟经营管理，还和焦伟“合作”开发房地产项目。张新起更以焦伟流动资金困难为由，直接向“明天系”索要了四千万元，美其名曰“借”。

　　从近年来查处的不少腐败案件来看，一些资本集团无序扩张、搞不正当竞争的背后，往往有官员用权力为资本大开绿灯。必须坚决查处政治问题和经济问题交织的腐败，坚决防止领导干部成为利益集团和权势团体的代言人、代理人，坚决治理政商勾连破坏政治生态和经济发展环境问题。如今“明天系”已然坍塌，相关单位和人员受到了法律制裁，曾经违纪违法为“明天系”提供帮助的领导干部，也为自己的行为付出了沉重代价。

　　位于烟台马山寨景区的这片海边别墅，是张新起的又一宗大手笔交易。张新起早年在烟台任规划局局长时，就产生了在这里弄套别墅的念头，为此多年苦心布局。当他有了更大权力后，2008年安排外甥女婿李健出面成立公司，投资开发马山寨海景酒店别墅项目，自己藏身幕后实际操盘。

　　商业开发只是幌子，根本目的是借机把受贿所得“洗白”落袋。整个项目只盖了9套别墅，7套分给出资的老板们“冲抵投资”，张新起没拿一分钱，就凭空得到了两套海景别墅。

　　张新起不仅自己追求奢华的生活，甚至还想为下一代乃至下下一代预留充裕的财富。孙子孙女才几岁大，他就在青岛买了两套高档别墅，给他们一人一套。抱有这种欲念，欲望黑洞自然怎么也填不满。主政潍坊的十年，是张新起疯狂谋私的十年，在农产品贸易、供热、供水、港口等多个重大项目里，他都和私营企业主做了交易，攫取了财富。让人深思的是，张新起的父辈其实和潍坊颇有渊源，他父亲是参加过解放战争的老一辈共产党人，潍坊正是他第一次上战场的地方。张新起的父亲很早就去世了，身为团级干部，他一生艰苦朴素，从未用权力为子女提供过任何方便，对子女的教育都是要自食其力、清白做人。而张新起却走向了和父亲截然相反的方向。

　　张新起被带走的地点，恰好是在给孙子孙女准备的别墅里。靠权力泽被子孙的幻梦，到了梦醒时分。

　　2022年7月，张新起案一审开庭审理，检察院起诉指控，张新起利用职务上的便利，为相关企业和个人提供帮助，非法收受财物共计折合人民币1.55亿余元，提请以受贿罪追究刑事责任，法庭将择期宣判。

　　湖南省娄底市政治生态系列案件

　　龚武生，2011年12月至2016年3月任娄底市委书记；2016年3月，李荐国由娄底市长接任娄底市委书记。2020年5月和6月，他们先后被湖南省纪委监委采取留置措施。他们相继主政娄底的8年，给这座城市的政治生态和营商环境带来了严重的负面影响。

　　健康连着千家万户的幸福，医院本是守护人民健康、治病救人的重要场所，但娄底市中心医院却见证了这两任市委书记是如何“接力”从医院捞取好处的。2013年，龚武生向时任院长肖扬打招呼，帮助和自己关系密切的老板陈军江拿到了药品配送业务，背后收受了陈军江300万元贿赂。

　　2016年，李荐国接任龚武生，中心医院很快又迎来了新任市委书记介绍的新关系户。一个做医药销售的老板曹峰认识李荐国的弟弟李建芸，向他们提出“长期合作方案”，只要能帮他的业务进入中心医院，就每年分给李家兄弟巨额利润。李荐国欣然应允，亲自组局约时任院长肖扬和李建芸、曹峰一起吃饭，请肖扬多多关照曹峰。

　　到李荐国案发时，李建芸已经从曹峰那里拿到了1020万元。个人钱袋子鼓起来了，受损的却是国家和人民的利益。

　　李荐国不仅从老板那里收钱，还自己当老板挣钱。早在2006年，他就违反公务员不得经商办企业的规定，开办了一家物业管理公司，之后又陆续开办了酒业公司、投资管理公司、入股小额贷款公司。这些公司表面上都是一个叫曹景华的人在经营管理，实际上他只是从幕后老板李荐国那里拿工资和分红。

　　身为市委书记，李荐国却满脑子装的是生意经，娄底的重大工程也被他拿来“待价而沽”。他频频插手干预工程项目，在智慧娄底建设、娄底市智能交通系统建设、中心城区道路改造工程、娄底市强制戒毒所就地新建、新化县职业中专扩建等多个项目中，他都向相关领导干部打招呼，遇到他认为“不懂事”的干部，就施加压力、排挤打压。“一把手”这种做派，自然严重破坏了正确的选人用人导向，极大地打击了干部队伍干事创业的精神，严重污染当地政治生态。

　　龚武生和李荐国也一样，用“一把手”的权力强行干预重点工程项目。2013年，沪昆高铁娄底南站枢纽一体化项目公开招投标，龚武生向主管项目的万宝新区主要领导打招呼，希望能让关系人陈爱民的公司中标。

　　万宝新区领导感到这个项目责任重大，并未按照龚武生的意图去干预招投标。

　　然而，龚武生并不肯就此罢休，换了种方式继续施加压力。按程序，和中标公司签订合同、启动建设要报经市委书记签批，龚武生却将文件一压两个月就是不批。

　　龚武生这边拖延不批，陈爱民则派人找中标单位“谈判”，实际就是要挟对方，只有让自己的公司参与，工程才能启动。

　　中标单位迫于无奈，最终同意让陈爱民的公司占股40%，双方一达成协议，龚武生很快就签批了。在重大项目中，以这样的行径胁迫中标单位给关系人分一杯羹，释放出的是极其恶劣的导向，严重破坏当地营商环境。因此，当龚武生和李荐国双双落马，当地许多干部群众拍手称快。

　　全面从严治党开辟了自我革命的新境界。我们党以自我净化革除自身毒瘤、以自我完善提升整体形象、以自我革新培育创造活力、以自我提高增强担当本领，实现了党的长期执政能力的整体性提升。当前，世界百年未有之大变局加速演进，世界进入新的动荡变革期。我国改革发展稳定面临不少深层次矛盾躲不开、绕不过，党的建设特别是党风廉政建设和反腐败斗争面临不少顽固性、多发性问题。必须增强忧患意识，坚持底线思维，做到居安思危、未雨绸缪，准备经受风高浪急甚至惊涛骇浪的重大考验。

　　初心如磐，使命在肩。中国共产党坚定不移推进党的自我革命，以自我革命引领社会革命，踔厉奋发、勇毅前行，团结带领中国人民，正信心百倍推进中华民族从站起来、富起来到强起来的伟大飞跃。